1978年8月13日出生于黑龙江哈尔滨,母亲是上海知青,父亲是干部,上小学的时候在艺术团上课,学习主持、唱歌、跳舞,参加过黑龙江电视台的春晚,主要担当领诵、领唱、报幕等。
8岁的时候,在哈尔滨电视台主持《小天鹅》、《小雪花》等节目,曾因一年之内拿遍全国演讲、作文、歌咏比赛二等奖,被评为黑龙江省“十大校园明星“之一。每到学校举办夏令营,薛佳凝总是担任夏令营的营长。前捷克斯洛伐克、朝鲜等国家领导人访华到达哈尔滨,都是她代表红领巾献的花。
上小学五年级时,世界少年儿童夏令营在日本举行,给了黑龙江省两个名额,校长推荐了薛佳凝。中学时代,她的理想是考北京广播学院,做一名优秀的主持人。但是命运却把她送进了上海戏剧学院表演系。
1995年考入上海戏剧学院1995级表演系本科,也成了班上年龄最小的学生,考入上海戏剧学院的第一年因薛佳凝的形象清秀就开始接拍广告片,读大一时,薛佳凝就被黄蜀芹导演从上百名应征者中选中,拍了第一部电影《我也有爸爸》,不过那时的薛佳凝还有点稀里糊涂,特别不喜欢演话剧,直到大学三年级时,才开始慢慢喜欢上表演,真正把它作为事业。
1997年出演电视剧《我儿我女》饰演高考生,1998年出演《傻阿甘》饰演小霞,1999年《红树林》饰演珍珠,1999年出演《红尘往事》饰演婢女,2000年出演电视剧《世纪人生》、《桃花扇传奇》、《机灵小不懂》等。
2001年出演电视剧《粉红女郎》饰演哈妹,播出后她被观众广为喜爱,该剧在台湾收视率超过了《流星花园续集》,被台湾观众评为最可爱角色。
2002年9月出演根据王文华作品改编而成的电视剧《蛋白质女孩》剧中扮演安娜苏一角。2004年出演《我也有爸爸》并获得第54届柏林电影节“儿童片特别奖”。
2005年出演根据张永虹的长篇小说《洋后妈的三明治》改编而成的电视剧《在悉尼等我》,这是继《小留学生》之后,又一部反映留学生生活的电视剧,薛佳凝颠覆“哈妹”形象,用真实成熟的表演带来中国留学生在海外的生活和他们的喜怒哀乐。
2006年出演电视剧《恋爱真好》饰演窦柔柔,2007年出演都市伦理情感剧《你一定要幸福》薛佳凝在剧中颠覆以往青春可爱的形象,饰演一个为爱而不择手段的女子。
2007年同齐秦组成的“美梦成真”组合,参加齐鲁电视台举办的明星情歌对唱节目《天下无双》,并获得第四季度总决赛的冠军。
2008年出演了毕业之后的第一部电视剧,根据巴金小说改编的《家》,这也是上戏有史以来首部进京演出的学生大戏,在《家》中她扮演的是鸣凤,这一角色让她真正地懂得了应该怎样去表演。同年签约了华谊兄弟时代文化经纪有限公司。
2009年和杜淳共同出演了电视剧《租个女友带回家》剧中薛佳凝扮演一个北京长大的80后女子楚笑笑,2010年凭借话剧《去年冬天》一举荣获团中央“五个一工程奖”、“全国新剧目展演优秀剧目奖”、“上海首届文化新品奖”等。
2011年出演励志创业大戏《大时代》剧中变身都市熟女,首次携手性格男星段奕宏,演绎了一番曲折纠葛的爱情变奏曲。
2013年同杜淳、佟丽娅领衔主演了都市时尚爱情剧《恋爱的那点事儿》薛佳凝扮演的兔妈,毒舌成章馊主意不断,并因该剧从各论坛间流出一句网络语:“每个女人都盼着一个兔妈,每个男人都‘烦’着一个兔妈!”兔妈一时间成为薛佳凝的一个新标签。
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